《癌症密码》
癌症范式 1.0:癌症是过度增长
癌症之所以致命,是因为它具有扩散和转移的习性。而不在于它多大。
- 脂肪瘤可能长到50磅重,但它不会危及生命
- 恶性黑色素瘤,哪怕只有0.1磅重,致死率也是前者的数千倍。因为它易于扩散
癌症不可避免地会复发,通常复发在手术切口处。同样,癌症就像一只螃蟹,把看不见的细微钳爪插入邻近的组织。这些细微的残留不可避免地会导致癌症复发。因此,医生们开始认同一种新的理论:如果小范围的手术有效,那么大范围的手术效果可能会更好。
20世纪初,威廉倡导更具根治性的手术,例如,对于患病乳房,还会切除大量正常组织,几乎包括整个胸壁、胸肌、可能还有癌症种子的淋巴结。会毁坏身材,使患者痛苦不堪,但一旦复发,结果只能死路一条.他认为,侵入性较小的手术是一种误导性的仁慈。
20世纪70年代,X光和CT有助于检测癌症是否已经转移、精确的位置。今天我们知道,如果癌症被早期发现,那么这种针对性的手术是有可能治愈它的。外科手术依然是抵抗癌症的重要武器,但只有在适当的时机和适当的情况下才能达到理想的结果。
放疗 癌细胞受 X 射线损伤比正常细胞更敏感,且正常细胞可以逐渐恢复正常
化学疗法 对于已经扩散的癌症,合理的方案是化学疗法。它使用特殊药物来摧毁癌细胞。它作用于全身。
- 芥子气有奇怪的偏好,它只破坏部分骨髓和白细胞。芥子气的衍生物,至今仍然作为化疗药物。
- 另一种:阻断叶酸代谢。人体缺乏叶酸时,就不能产生新细胞。
什么是癌症,它不是单一疾病,而是许多性质相似疾病的统称
癌症的八个特征:
- 维持增殖信号
- 正常细胞有促进和抑制生长的基因,叫做原癌基因、肿瘤抑制基因。如果原癌基因过度激活,或者肿瘤抑制基因被抑制,就可能会有异常
- 实际上癌细胞长大的过程中面临很多挑战,它们转移时面临更多挑战。增殖、长出新血管、从原位分离。
- 逃避生长抑制因子
- 抵抗细胞死亡
- 细胞死亡要么通过坏死,要么通过凋亡。
- 坏死是无意的、不受控制的细胞死亡。例如不小心用锤子砸到手指,细胞就被偶然无序的方式杀死了,细胞内的物质飞溅,造成炎症,身体必须对其认真清理。
- 细胞凋亡是一种受控制的活动
- 实现复制永生
- 正常细胞通常复制40到70次后停止。癌细胞有端粒酶,可以增加染色体的长度,使端粒帽用不变短。
- 诱导血管生成。随着肿瘤的生长,新细胞离血管越来越远,它会诱导血管长出分支,这是个难以置信的复杂任务
- 激活肿瘤的侵袭性和转移性;
- 转移其实是很难的,
- 癌细胞必需先挣脱周围的组织,它原本被粘附分子紧紧的固定在一起。
- 挣脱后的癌细胞还必需在血流中存活下来,然后定居在一个完全不同的环境下
- 每一步,癌细胞都会获得一套复杂的全新技能
- 解除对细胞能量的管控
- 癌细胞即使在有足够氧的情况下,也适用效率较低的无氧呼吸,这叫做 瓦式效应
- 因此肿瘤需要大量的葡萄糖维持新陈代谢,于是细胞表面有大量葡萄糖转运蛋白
- 使用放射性葡萄糖注入体内,会显示聚集热点,这些热点就是癌症活动的证据
- 避免免疫摧毁。
致癌物
- 烟草、烟灰
- 石棉。
- 石棉绝缘、保温、防火。是一种完美的材料,唯一的缺点是会杀人。
- 石棉在古埃及就开始使用了,作为裹尸布防腐作用。古罗马用石棉做桌布,和餐巾布,使用头扔进火里就可以清理干净。
- 人体不能降解或排出石棉,一旦吸入,它会稳定聚集在肺部,造成渐进性疤痕
- 射线。辐射分为电离辐射和非电离辐射。非电离辐射伤害较小,电离辐射会破坏分子键,从而使染色体不稳定,容易突变。
- 病毒。一些癌症是由病毒引发的,而这些病毒传播途径可能是蚊虫等。其它会导致癌症的病毒:乙肝病毒、丙肝病毒、HPV、幽门螺旋杆菌
癌症范式2.0:癌症是基因突变
体细胞突变理论的基本假设包括:
- 癌症是由多个DNA突变引起的;
- 这些突变随机累积;
- 肿瘤中的细胞全部来自一个原始细胞的克隆。
大多数基因突变是致命的,基因突变导致癌症的概率很小,需要累积大量突变才能癌变,这也解释了为什么45岁以上的人患癌症的风险会急剧上升。
已知的癌症根本原因(化学物质、辐射和病毒)增加了突变率,使一些突变随机聚集导致癌症。
体细胞突变理论简单、易懂、优雅,但很大程度上是错的,它耗费50年仅得到5种有效药物,因为你每次瞄准一条路径,癌症就会找到另一条路径。
就像研究《独立宣言》时,仔细研究每个字母,这无助于理解它在世界历史上的意义。
这叫做“荒谬的还原论”
癌症范式3.0:癌症的转化
癌症是种子,它到处散播,只有找到合适的土壤才能成活生长。
事实:几乎所有的多细胞生物都有癌症,猫、狗、甚至水螅(一种简单的小型水生生物)
单细胞生物的特点:生长、永生、四处移动、糖酵解。癌症的特征一模一样!
- 单细胞生物会“以邻为壑”,这是一个损人利己的丛林法则。癌细胞也有类似的特点。而正常细胞则分工合作,优先考虑集体有利,就像一个人口密集的大城市一样,分工合作、交税、准守社会规范。
- 癌细胞还在几个特点上和单细胞生物更为类似。癌细胞基因组不稳定(前面说,癌细胞更容易基因突变),癌细胞去专业化。
多细胞生命在于合作,单细胞生命在于竞争。这种回到早期祖先的表型被称为返祖现象,是默认的早期版本,或者说是返回到了进化前期。
体细胞突变理论认为肿瘤是单一突变的累积,这是错的。实际上是沿着更稳健的分支链进化的。在这个过程中,各种障碍起到了选择压力的作用。
因此:
- 单一靶向治疗不太可能成功,它就像加一个栅栏,肿瘤会穿过栅栏缝隙继续进化。
- 癌症可能进化出耐药性
癌症会杀死宿主,并最终杀死自己,为什么它还是会演化成这样?
- 癌症的行为类似单细胞生物,它在培养皿中会持续生长,直到食物用尽。每个细胞都只关心自己的生长。
- 癌症大多在老年人身上发作,这时已经完成生育,增加癌症风险的基因仍然会传给下一代
返祖现象 :为什么会长出尾巴?
- 一种解释是相关基因同时发生难以置信的突变,形成尾巴骨、包裹尾巴的上皮细胞、血管等。但这是不太可能的。
- 另一种解释是,人类胚胎中已经包含尾巴所需的全套基因,正常情况下被某种机制抑制。这个抑制机制失效时,就会长出尾巴
对比 “返租现象” 历史上数百万中癌症,基因突变路径都不一样。
- 一种解释是 趋同进化,癌细胞都是随机的基因突变,最终因为环境相同而表现出类似的特点。这种解释同样不太可能。
- 另一种解释就是,癌症是一种返租现象。因为癌变需要相当多的基因配合,它更可能是一种返租现象,沿着一条特定的路径(返祖),而不是随机游走(趋同进化)。
综上,癌症是向居于进化史早期单细胞生物体的逆向进化,或者说是返祖现象
有12911个基因能抑制癌变,取消这些抑制基因比激活加速生长的基因更促进癌变。
逻辑上讲,随机一个突变,削弱功能的可能性比改进的可能性更大。随机用扳手击打汽车,对汽车造成损害的概率大于让汽车运行更好的概率
突变实际上是削弱这些抑制基因,最终让癌症朝着单细胞生物演变。
因此,要引发癌症,损伤不能太大,也不能太小,而是长期缓慢的损伤。损伤太大会直接杀死所有细胞,太小的损伤会让机体正常修复。
日本原子弹爆炸导致的癌症,远比预期小很多。一次大剂量的烟尘,比长期吸烟致癌性小很多。急性肝炎比慢性肝炎,致癌概率小很多。急性胃炎不会致癌,但慢性、低程度的幽门螺旋杆菌会致癌。
任何慢性亚致死性损伤都可能导致癌症
癌症的发展
营养与癌症
- 烟草从古至今都是癌症的重要因素
- 饮食习惯,包括肥胖和缺乏运动,是第二因素
- 膳食纤维。1999年,“护士健康研究”,16年1.6万名妇女的研究,高纤维的食物没有起到防癌作用
- 补充胡萝卜素实际上提高了癌症风险
- 2006年HOPE2实验,补充叶酸和维生素B12,提高癌症风险
- 维生素C/维生素D,没有证据支持其防癌
- 维生素E,增加癌症风险
结论是:
- 饮食在癌症的形成过程中起着重要作用;
- 癌症不是由缺乏膳食纤维引起的;
- 癌症不是由饮食中脂肪过多引起的;
- 癌症不是由维生素缺乏引起的。
2003年数据结论:肥胖不仅是糖尿病、心脏病和脑卒中的危险因素,它也显著增加了患癌症的风险
BMI大于30的人患癌症的风险开始上升,BMI大于40的人,整体癌症死亡率增加了52%至62%。
- 风险因癌症部位而异。患肝癌的风险增加了452%,患高致死性胰腺癌的风险增加了261%。
- 实际情况比这个数字更糟糕,因为1)吸烟和BMI反比(是的,吸烟可以减肥!),但吸烟本身极大提高患癌概率。2)晚期癌症往往体重减轻。以上因素一定程度上掩盖真实的肥胖和癌症相关性。
- 美国2005-2014研究,40%癌症与肥胖相关
- 即使轻微体重增加也会增加患癌风险
- 1914年实验:对小鼠限制热量,就会减少癌症风险
- 肥胖显然会增加患癌症的风险。肥胖也明显地增加了患2型糖尿病的风险。这中间的联系是什么?是新陈代谢的主要激素:胰岛素。
- 肥胖很可能是胰岛素过高导致的。而胰岛素过高还会导致2型糖尿病。胰岛素过高还会导致癌症
- 治疗糖尿病需要注射2型糖尿病,这同时增加癌症风险。与 二甲双胍 相比,胰岛素治疗会增加 44% 患癌风险
- 原因是:营养传感器胰岛素也是一种非常强力的生长因子。
生长因子
- 高个子的人得癌症的可能性更大。在所有通常测量的生长参数(出生体重、现体重、身高、初潮年龄)中,患乳腺癌的最大风险因素是身高。身高每增加10厘米,患癌症的风险就增加16%。推测:生长因子促进身高,同时也会增加患癌症的风险。
- 体重增加(肥胖)、身高增加、眼球长度增加(近视)和癌症,贯穿以上这些现象的共同线索是它们都属于过度生长。我们常常认为生长是好的,但事实是,对成年人来说,生长既非必要也未必有益。很多时候,恰恰相反,生长不是好事,有时还非常糟糕。
- 今天的大多数慢性病都是由过度生长引起的
- 美国人的头号杀手是心血管疾病,包括心脏病发作和脑卒中。动脉粥样硬化斑块的过度生长阻塞了心脏或大脑中的血管,使组织失去了生命所需的氧。美国人的第二大杀手是癌症,也是一种过度生长的疾病。肥胖症是一种生长过度的疾病,脂肪肝也是一种生长过度的疾病。对成年人来说,生长不是好事。此外,这种增长的主要决定因素不仅是遗传基因,还有生长因子——这又把我们带回到胰岛素。
- 胰岛素是一种代谢激素。当我们进化成多细胞生物时,胰岛素发展出第二种功能:营养传感器,用来指挥细胞生长或不生长,防止在饥荒时也生长过快。
- 过度的营养意味着过度生长,而胰岛素就是传递这个信号的工具
- 我们终于开始明白了饮食的什么方面对癌症的影响最为重大,不是纤维,不是脂肪,不是维生素缺乏,而是营养传感器胰岛素
- 科学证据直接指向糖和精制谷物,食用它们会导致高胰岛素血症。
- 观测:拉隆矮人是一群侏儒症患者,他们有肥胖患者,但是却难以找到糖尿病和癌症患者。他们侏儒症的原因是生长激素基因突变,导致不产生 IGF-1。这说明,如果没有 IGF-1 的促生长作用,患癌风险会大大降低
三种营养信号传递
- 【短期调节】胰岛素/IGF-1
- 【中期调节】mTOR,非常古老,几乎在所有生命形式中都存在。当 mTOR 被激活时,会显著提高细胞生长速度
- 雷帕霉素可以阻断 mTOR。(另外,因为阻止细胞生长,因此还会阻断免疫细胞分裂,从而抑制免疫系统)
- 一般的抑制免疫系统的药物,会提升癌症发病率,因为免疫系统无法及时发现癌细胞
- 但是雷帕霉素却可以同时抑制免疫系统和降低癌症发病率。
- 【长期调节】AMPK,是一种能量代谢(AMP和ATP)的“量表”
- 能量很多,对应低AMPK;能量很少,对应高AMPK
- 高AMPK降低 mTOR活性,进而减缓生长
癌症的转移
永生的癌细胞超级忙碌,不断生长,并在整个身体中移动。这需要很多很多的能量。那到底为什么癌细胞会选择效率较低的能量获取方式呢?
- 速度快,无氧呼吸的能量利用率低,但是速度快
- 无氧呼吸生成 乳酸,
- 大量改变周围环境,使周围正常细胞受到损害。
- 乳酸降解细胞外基质,使癌细胞更容易侵入并转移
- 对于单细胞生物来说,污染周围环境是一个合乎逻辑的策略。
转移是一个非常低效的过程,大多数出发的癌细胞面临死亡
- 血管是一个严酷的环境。血液的激流随时会把癌细胞击碎。血液中的免疫细胞时刻都在攻击癌细胞。血管壁很光滑,癌细胞很难附着上去。
- 附着到新组织后,癌细胞面临一个陌生的恶略环境,与之前的环境完全不同
近期研究表明,转移并不是癌症发展的晚期现象,它实际上是癌症最早采取的步骤之一。
以上,降解了癌症范式3.0,它分为3个阶段
- 转化。种子。一个细胞为什么会拒绝成为一个模范公民?是持续的伤害,让细胞面临生存危机,它们认为社会规则崩溃了,必须启动古老的生存程序来拯救自己:变成“癌细胞”
- 在胰岛素、mTOR,AMPK控制下,为癌细胞增殖提供土壤。它无氧呼吸污染土壤,让自己成活,还促进转移
- 转移。癌细胞在早期就会转移,进入血液,面临巨大的生存选择压力,艰难挣扎。进化改进后把自己的后代重新植入原发肿瘤的位置。返回故乡,找到一个庇护所防备所有的可怕对手。如此反复。在这个过程中,大多数癌细胞以失败告终。
一旦发现癌症,开始化疗、放疗、激素疗、手术。这些大规模杀伤性武器消灭了癌症,对正常细胞也有所破坏。但是如果少数癌细胞存活,它就会产生抗药性。
治疗
癌症范式1.0 试图攻击癌症的强项,试图在癌症的的游戏规则里消灭癌症
癌症范式2.0让我们最终数百万个突变,很大程度上陷入徒劳
癌症范式3.0银到了新的理论:癌症不仅仅是 “种子” 问题,还是 “土壤” 问题
早期筛查,可以极大提高癌症患者生存率(列举了大量数据)
饮食:减肥可以大量降低癌症风险
- 手术减肥也可以降低癌症风险
- 防止营养不良情况下的热量限制
- 间歇性禁食
化学预防
- 最有前途的是二甲双胍
- 大量喝绿茶。绿茶中的儿茶素(在绿茶中比红茶中的浓度高很多)
免疫疗法
- 一些案例中,手术感染使癌症消退了。可能是激活了免疫系统,也可能单纯发烧杀死了癌细胞
《漫画人体》
作者:【日】坂井建雄
骨骼、肌肉、关节、皮肤
作用:
- 支撑
- 保护(大脑、内脏)
- 造血(红骨髓,随着年龄增长,红骨髓逐渐被脂肪取代,变成黄色)
- 存储钙(99%钙都沉淀在骨骼)
骨骼
- 出生时大约300块骨骼,逐渐融合,数量减到200块左右
- 外层是坚硬的骨密质
- 两端是骨松质。骨松质有无数小孔,保证强度和轻(像瓦楞纸)。
- 中心是髓腔
- 最外面还包裹着骨膜
肌肉
- 分为骨骼肌(受意识控制)、平滑肌(不受意识控制)、心肌
- 肌原纤维收缩原理。骨骼肌有肌纤维,心肌是网状的,平滑肌没有纤维结构。
- 肌红蛋白可以携带更多氧气。肌红蛋白多的就是红肌肉,红肌对应耐力。
皮肤
皮肤有3层
- 表皮。
- 分为5层。最底层不断产生新细胞。新不断向上移动,逐渐角化,最后脱落成皮屑。
- 黑色素也在表皮生成。
- 真皮
- 皮下组织
皮肤可以感受5种感觉:温觉、冷觉、触觉、压觉、痛觉。
头部
眼口耳鼻喉
很多疾病是牙周病引发的,牙周病容易让病菌进入血液循环。
胸部
肺部:
- 胸呼吸,吸气时,肋间肌收缩,使胸廓上抬,胸腔增大。
- 腹呼吸,膈肌收缩舒张
心脏、胸
腹部
- 胃:平滑肌有3层。
- 十二指肠(胰液、胆汁进入十二指肠)
- 小肠。平滑肌有2层
营养素
- 糖类。唾液和胰液中的淀粉酶。淀粉分解为葡萄糖,葡萄糖暂时存储在肝脏中。
- 蛋白质。胰蛋白酶。在胃和小肠逐渐水解,形成氨基酸进入血液。
- 脂类。小肠
肝脏的功能
- 营养物质暂存。小肠吸收的营养物质暂时存储在肝脏
- 营养物质的分解和合成
- 有害物质解毒
- 红细胞代谢。衰老的红细胞在肝脏中分解,产物用来合成胆汁和新的红细胞
- 胆汁合成
- 体温维持。肝脏代谢时大量放热
肝脏
- 人体最大的内脏器官。
- 没有痛觉神经,也不会蠕动或搏动
- 神奇的再生能力
胆囊
- 肝脏生成的胆汁暂时放在胆囊中。
胰腺
- 外分泌:胰液用做消化
- 内分泌:胰岛素、胰高血糖素
肾脏
- 每天150L原尿,其中99%被重吸收,返回血液
- 尿液成分
- 尿素:蛋白质代谢的废物
- 很多化妆品和面膜中含尿素,是因为尿素有一定的保湿作用,还能软化皮肤角质层,使陈旧的角质层更容易脱落。
- 肌酐:肌肉代谢的废物
- 尿酸:细胞代谢的废物
- 尿胆素:使尿液黄色的原因
- 氨:尿液味道的原因
膀胱
- 输尿管长度30cm左右,全部由平滑肌构成,平滑肌蠕动,使尿液进入膀胱。
脾脏
- 代谢衰老的红细胞
- 大量淋巴细胞,参与免疫反应
激素
- 垂体
- 甲状腺。促进生长发育,促进细胞代谢
- 肾上腺素。
- 肾上腺皮质素:调节葡萄糖、电解质、水代谢
- 肾上腺髓质素:使心肌收缩更加有力、提高血压和心率
- 心脏。心房利尿胎,促进肾脏排尿
- 胃。胃泌素,促进胃酸分泌
- 肾脏。促红细胞生成素
- 十二指肠。促胰素。