《癌症密码》

癌症范式 1.0：癌症是过度增长

癌症之所以致命，是因为它具有扩散和转移的习性。而不在于它多大。

• 脂肪瘤可能长到50磅重，但它不会危及生命
• 恶性黑色素瘤，哪怕只有0.1磅重，致死率也是前者的数千倍。因为它易于扩散

癌症不可避免地会复发，通常复发在手术切口处。同样，癌症就像一只螃蟹，把看不见的细微钳爪插入邻近的组织。这些细微的残留不可避免地会导致癌症复发。因此，医生们开始认同一种新的理论：如果小范围的手术有效，那么大范围的手术效果可能会更好。

20世纪初，威廉倡导更具根治性的手术，例如，对于患病乳房，还会切除大量正常组织，几乎包括整个胸壁、胸肌、可能还有癌症种子的淋巴结。会毁坏身材，使患者痛苦不堪，但一旦复发，结果只能死路一条.他认为，侵入性较小的手术是一种误导性的仁慈。

20世纪70年代，X光和CT有助于检测癌症是否已经转移、精确的位置。今天我们知道，如果癌症被早期发现，那么这种针对性的手术是有可能治愈它的。外科手术依然是抵抗癌症的重要武器，但只有在适当的时机和适当的情况下才能达到理想的结果。

放疗 癌细胞受 X 射线损伤比正常细胞更敏感，且正常细胞可以逐渐恢复正常

化学疗法 对于已经扩散的癌症，合理的方案是化学疗法。它使用特殊药物来摧毁癌细胞。它作用于全身。

• 芥子气有奇怪的偏好，它只破坏部分骨髓和白细胞。芥子气的衍生物，至今仍然作为化疗药物。
• 另一种：阻断叶酸代谢。人体缺乏叶酸时，就不能产生新细胞。

什么是癌症，它不是单一疾病，而是许多性质相似疾病的统称

癌症的八个特征：

1. 维持增殖信号
   • 正常细胞有促进和抑制生长的基因，叫做原癌基因、肿瘤抑制基因。如果原癌基因过度激活，或者肿瘤抑制基因被抑制，就可能会有异常
   • 实际上癌细胞长大的过程中面临很多挑战，它们转移时面临更多挑战。增殖、长出新血管、从原位分离。
2. 逃避生长抑制因子
3. 抵抗细胞死亡
   • 细胞死亡要么通过坏死，要么通过凋亡。
   • 坏死是无意的、不受控制的细胞死亡。例如不小心用锤子砸到手指，细胞就被偶然无序的方式杀死了，细胞内的物质飞溅，造成炎症，身体必须对其认真清理。
   • 细胞凋亡是一种受控制的活动
4. 实现复制永生
   • 正常细胞通常复制40到70次后停止。癌细胞有端粒酶，可以增加染色体的长度，使端粒帽用不变短。
5. 诱导血管生成。随着肿瘤的生长，新细胞离血管越来越远，它会诱导血管长出分支，这是个难以置信的复杂任务
6. 激活肿瘤的侵袭性和转移性；
   • 转移其实是很难的，
   • 癌细胞必需先挣脱周围的组织，它原本被粘附分子紧紧的固定在一起。
   • 挣脱后的癌细胞还必需在血流中存活下来，然后定居在一个完全不同的环境下
   • 每一步，癌细胞都会获得一套复杂的全新技能
7. 解除对细胞能量的管控
   • 癌细胞即使在有足够氧的情况下，也适用效率较低的无氧呼吸，这叫做 瓦式效应
   • 因此肿瘤需要大量的葡萄糖维持新陈代谢，于是细胞表面有大量葡萄糖转运蛋白
   • 使用放射性葡萄糖注入体内，会显示聚集热点，这些热点就是癌症活动的证据
8. 避免免疫摧毁。

致癌物

• 烟草、烟灰
• 石棉。
  • 石棉绝缘、保温、防火。是一种完美的材料，唯一的缺点是会杀人。
  • 石棉在古埃及就开始使用了，作为裹尸布防腐作用。古罗马用石棉做桌布，和餐巾布，使用头扔进火里就可以清理干净。
  • 人体不能降解或排出石棉，一旦吸入，它会稳定聚集在肺部，造成渐进性疤痕
• 射线。辐射分为电离辐射和非电离辐射。非电离辐射伤害较小，电离辐射会破坏分子键，从而使染色体不稳定，容易突变。
• 病毒。一些癌症是由病毒引发的，而这些病毒传播途径可能是蚊虫等。其它会导致癌症的病毒：乙肝病毒、丙肝病毒、HPV、幽门螺旋杆菌

癌症范式2.0:癌症是基因突变

体细胞突变理论的基本假设包括：

1. 癌症是由多个DNA突变引起的；
2. 这些突变随机累积；
3. 肿瘤中的细胞全部来自一个原始细胞的克隆。

大多数基因突变是致命的，基因突变导致癌症的概率很小，需要累积大量突变才能癌变，这也解释了为什么45岁以上的人患癌症的风险会急剧上升。

已知的癌症根本原因（化学物质、辐射和病毒）增加了突变率，使一些突变随机聚集导致癌症。

体细胞突变理论简单、易懂、优雅，但很大程度上是错的，它耗费50年仅得到5种有效药物，因为你每次瞄准一条路径，癌症就会找到另一条路径。
就像研究《独立宣言》时，仔细研究每个字母，这无助于理解它在世界历史上的意义。
这叫做“荒谬的还原论”

癌症范式3.0：癌症的转化

癌症是种子，它到处散播，只有找到合适的土壤才能成活生长。

事实：几乎所有的多细胞生物都有癌症，猫、狗、甚至水螅（一种简单的小型水生生物）

单细胞生物的特点：生长、永生、四处移动、糖酵解。癌症的特征一模一样！

• 单细胞生物会“以邻为壑”，这是一个损人利己的丛林法则。癌细胞也有类似的特点。而正常细胞则分工合作，优先考虑集体有利，就像一个人口密集的大城市一样，分工合作、交税、准守社会规范。
• 癌细胞还在几个特点上和单细胞生物更为类似。癌细胞基因组不稳定（前面说，癌细胞更容易基因突变），癌细胞去专业化。

多细胞生命在于合作，单细胞生命在于竞争。这种回到早期祖先的表型被称为返祖现象，是默认的早期版本，或者说是返回到了进化前期。

体细胞突变理论认为肿瘤是单一突变的累积，这是错的。实际上是沿着更稳健的分支链进化的。在这个过程中，各种障碍起到了选择压力的作用。
因此：

• 单一靶向治疗不太可能成功，它就像加一个栅栏，肿瘤会穿过栅栏缝隙继续进化。
• 癌症可能进化出耐药性

癌症会杀死宿主，并最终杀死自己，为什么它还是会演化成这样？

1. 癌症的行为类似单细胞生物，它在培养皿中会持续生长，直到食物用尽。每个细胞都只关心自己的生长。
2. 癌症大多在老年人身上发作，这时已经完成生育，增加癌症风险的基因仍然会传给下一代

返祖现象 ：为什么会长出尾巴？

• 一种解释是相关基因同时发生难以置信的突变，形成尾巴骨、包裹尾巴的上皮细胞、血管等。但这是不太可能的。
• 另一种解释是，人类胚胎中已经包含尾巴所需的全套基因，正常情况下被某种机制抑制。这个抑制机制失效时，就会长出尾巴

对比 “返租现象” 历史上数百万中癌症，基因突变路径都不一样。

• 一种解释是 趋同进化，癌细胞都是随机的基因突变，最终因为环境相同而表现出类似的特点。这种解释同样不太可能。
• 另一种解释就是，癌症是一种返租现象。因为癌变需要相当多的基因配合，它更可能是一种返租现象，沿着一条特定的路径（返祖），而不是随机游走（趋同进化）。

综上，癌症是向居于进化史早期单细胞生物体的逆向进化，或者说是返祖现象

有12911个基因能抑制癌变，取消这些抑制基因比激活加速生长的基因更促进癌变。 逻辑上讲，随机一个突变，削弱功能的可能性比改进的可能性更大。随机用扳手击打汽车，对汽车造成损害的概率大于让汽车运行更好的概率
突变实际上是削弱这些抑制基因，最终让癌症朝着单细胞生物演变。

因此，要引发癌症，损伤不能太大，也不能太小，而是长期缓慢的损伤。损伤太大会直接杀死所有细胞，太小的损伤会让机体正常修复。
日本原子弹爆炸导致的癌症，远比预期小很多。一次大剂量的烟尘，比长期吸烟致癌性小很多。急性肝炎比慢性肝炎，致癌概率小很多。急性胃炎不会致癌，但慢性、低程度的幽门螺旋杆菌会致癌。

任何慢性亚致死性损伤都可能导致癌症

癌症的发展

营养与癌症

• 烟草从古至今都是癌症的重要因素
• 饮食习惯，包括肥胖和缺乏运动，是第二因素
• 膳食纤维。1999年，“护士健康研究”，16年1.6万名妇女的研究，高纤维的食物没有起到防癌作用
• 补充胡萝卜素实际上提高了癌症风险
• 2006年HOPE2实验，补充叶酸和维生素B12，提高癌症风险
• 维生素C/维生素D，没有证据支持其防癌
• 维生素E，增加癌症风险

结论是：

• 饮食在癌症的形成过程中起着重要作用；
• 癌症不是由缺乏膳食纤维引起的；
• 癌症不是由饮食中脂肪过多引起的；
• 癌症不是由维生素缺乏引起的。

2003年数据结论：肥胖不仅是糖尿病、心脏病和脑卒中的危险因素，它也显著增加了患癌症的风险

BMI大于30的人患癌症的风险开始上升，BMI大于40的人，整体癌症死亡率增加了52%至62%。

• 风险因癌症部位而异。患肝癌的风险增加了452%，患高致死性胰腺癌的风险增加了261%。
• 实际情况比这个数字更糟糕，因为1）吸烟和BMI反比（是的，吸烟可以减肥！），但吸烟本身极大提高患癌概率。2）晚期癌症往往体重减轻。以上因素一定程度上掩盖真实的肥胖和癌症相关性。
• 美国2005-2014研究，40%癌症与肥胖相关
• 即使轻微体重增加也会增加患癌风险
• 1914年实验：对小鼠限制热量，就会减少癌症风险
• 肥胖显然会增加患癌症的风险。肥胖也明显地增加了患2型糖尿病的风险。这中间的联系是什么？是新陈代谢的主要激素：胰岛素。
• 肥胖很可能是胰岛素过高导致的。而胰岛素过高还会导致2型糖尿病。胰岛素过高还会导致癌症
• 治疗糖尿病需要注射2型糖尿病，这同时增加癌症风险。与 二甲双胍 相比，胰岛素治疗会增加 44% 患癌风险
• 原因是：营养传感器胰岛素也是一种非常强力的生长因子。

生长因子

• 高个子的人得癌症的可能性更大。在所有通常测量的生长参数（出生体重、现体重、身高、初潮年龄）中，患乳腺癌的最大风险因素是身高。身高每增加10厘米，患癌症的风险就增加16%。推测：生长因子促进身高，同时也会增加患癌症的风险。
• 体重增加（肥胖）、身高增加、眼球长度增加（近视）和癌症，贯穿以上这些现象的共同线索是它们都属于过度生长。我们常常认为生长是好的，但事实是，对成年人来说，生长既非必要也未必有益。很多时候，恰恰相反，生长不是好事，有时还非常糟糕。
• 今天的大多数慢性病都是由过度生长引起的
• 美国人的头号杀手是心血管疾病，包括心脏病发作和脑卒中。动脉粥样硬化斑块的过度生长阻塞了心脏或大脑中的血管，使组织失去了生命所需的氧。美国人的第二大杀手是癌症，也是一种过度生长的疾病。肥胖症是一种生长过度的疾病，脂肪肝也是一种生长过度的疾病。对成年人来说，生长不是好事。此外，这种增长的主要决定因素不仅是遗传基因，还有生长因子——这又把我们带回到胰岛素。
• 胰岛素是一种代谢激素。当我们进化成多细胞生物时，胰岛素发展出第二种功能：营养传感器，用来指挥细胞生长或不生长，防止在饥荒时也生长过快。
• 过度的营养意味着过度生长，而胰岛素就是传递这个信号的工具
• 我们终于开始明白了饮食的什么方面对癌症的影响最为重大，不是纤维，不是脂肪，不是维生素缺乏，而是营养传感器胰岛素
• 科学证据直接指向糖和精制谷物，食用它们会导致高胰岛素血症。
• 观测：拉隆矮人是一群侏儒症患者，他们有肥胖患者，但是却难以找到糖尿病和癌症患者。他们侏儒症的原因是生长激素基因突变，导致不产生 IGF-1。这说明，如果没有 IGF-1 的促生长作用，患癌风险会大大降低

三种营养信号传递

• 【短期调节】胰岛素/IGF-1
• 【中期调节】mTOR，非常古老，几乎在所有生命形式中都存在。当 mTOR 被激活时，会显著提高细胞生长速度
  • 雷帕霉素可以阻断 mTOR。（另外，因为阻止细胞生长，因此还会阻断免疫细胞分裂，从而抑制免疫系统）
  • 一般的抑制免疫系统的药物，会提升癌症发病率，因为免疫系统无法及时发现癌细胞
  • 但是雷帕霉素却可以同时抑制免疫系统和降低癌症发病率。
• 【长期调节】AMPK，是一种能量代谢（AMP和ATP）的“量表”
  • 能量很多，对应低AMPK；能量很少，对应高AMPK
  • 高AMPK降低 mTOR活性，进而减缓生长

癌症的转移

永生的癌细胞超级忙碌，不断生长，并在整个身体中移动。这需要很多很多的能量。那到底为什么癌细胞会选择效率较低的能量获取方式呢？

• 速度快，无氧呼吸的能量利用率低，但是速度快
• 无氧呼吸生成 乳酸，
  • 大量改变周围环境，使周围正常细胞受到损害。
  • 乳酸降解细胞外基质，使癌细胞更容易侵入并转移
  • 对于单细胞生物来说，污染周围环境是一个合乎逻辑的策略。

转移是一个非常低效的过程，大多数出发的癌细胞面临死亡

• 血管是一个严酷的环境。血液的激流随时会把癌细胞击碎。血液中的免疫细胞时刻都在攻击癌细胞。血管壁很光滑，癌细胞很难附着上去。
• 附着到新组织后，癌细胞面临一个陌生的恶略环境，与之前的环境完全不同

近期研究表明，转移并不是癌症发展的晚期现象，它实际上是癌症最早采取的步骤之一。

以上，降解了癌症范式3.0，它分为3个阶段

• 转化。种子。一个细胞为什么会拒绝成为一个模范公民？是持续的伤害，让细胞面临生存危机，它们认为社会规则崩溃了，必须启动古老的生存程序来拯救自己：变成“癌细胞”
• 在胰岛素、mTOR，AMPK控制下，为癌细胞增殖提供土壤。它无氧呼吸污染土壤，让自己成活，还促进转移
• 转移。癌细胞在早期就会转移，进入血液，面临巨大的生存选择压力，艰难挣扎。进化改进后把自己的后代重新植入原发肿瘤的位置。返回故乡，找到一个庇护所防备所有的可怕对手。如此反复。在这个过程中，大多数癌细胞以失败告终。

一旦发现癌症，开始化疗、放疗、激素疗、手术。这些大规模杀伤性武器消灭了癌症，对正常细胞也有所破坏。但是如果少数癌细胞存活，它就会产生抗药性。

治疗

癌症范式1.0 试图攻击癌症的强项，试图在癌症的的游戏规则里消灭癌症

癌症范式2.0让我们最终数百万个突变，很大程度上陷入徒劳

癌症范式3.0银到了新的理论：癌症不仅仅是 “种子” 问题，还是 “土壤” 问题

早期筛查，可以极大提高癌症患者生存率（列举了大量数据）

饮食：减肥可以大量降低癌症风险

• 手术减肥也可以降低癌症风险
• 防止营养不良情况下的热量限制
• 间歇性禁食

化学预防

• 最有前途的是二甲双胍
• 大量喝绿茶。绿茶中的儿茶素（在绿茶中比红茶中的浓度高很多）

免疫疗法

• 一些案例中，手术感染使癌症消退了。可能是激活了免疫系统，也可能单纯发烧杀死了癌细胞

《漫画人体》

作者：【日】坂井建雄

骨骼、肌肉、关节、皮肤

作用：

• 支撑
• 保护（大脑、内脏）
• 造血（红骨髓，随着年龄增长，红骨髓逐渐被脂肪取代，变成黄色）
• 存储钙（99%钙都沉淀在骨骼）

骨骼

• 出生时大约300块骨骼，逐渐融合，数量减到200块左右
• 外层是坚硬的骨密质
• 两端是骨松质。骨松质有无数小孔，保证强度和轻（像瓦楞纸）。
• 中心是髓腔
• 最外面还包裹着骨膜

肌肉

• 分为骨骼肌（受意识控制）、平滑肌（不受意识控制）、心肌
• 肌原纤维收缩原理。骨骼肌有肌纤维，心肌是网状的，平滑肌没有纤维结构。
• 肌红蛋白可以携带更多氧气。肌红蛋白多的就是红肌肉，红肌对应耐力。

皮肤

皮肤有3层

• 表皮。
  • 分为5层。最底层不断产生新细胞。新不断向上移动，逐渐角化，最后脱落成皮屑。
  • 黑色素也在表皮生成。
• 真皮
• 皮下组织

皮肤可以感受5种感觉：温觉、冷觉、触觉、压觉、痛觉。

头部

眼口耳鼻喉

很多疾病是牙周病引发的，牙周病容易让病菌进入血液循环。

胸部

肺部：

• 胸呼吸，吸气时，肋间肌收缩，使胸廓上抬，胸腔增大。
• 腹呼吸，膈肌收缩舒张

心脏、胸

腹部

• 胃：平滑肌有3层。
• 十二指肠（胰液、胆汁进入十二指肠）
• 小肠。平滑肌有2层

营养素

• 糖类。唾液和胰液中的淀粉酶。淀粉分解为葡萄糖，葡萄糖暂时存储在肝脏中。
• 蛋白质。胰蛋白酶。在胃和小肠逐渐水解，形成氨基酸进入血液。
• 脂类。小肠

肝脏的功能

• 营养物质暂存。小肠吸收的营养物质暂时存储在肝脏
• 营养物质的分解和合成
• 有害物质解毒
• 红细胞代谢。衰老的红细胞在肝脏中分解，产物用来合成胆汁和新的红细胞
• 胆汁合成
• 体温维持。肝脏代谢时大量放热

肝脏

• 人体最大的内脏器官。
• 没有痛觉神经，也不会蠕动或搏动
• 神奇的再生能力

胆囊

• 肝脏生成的胆汁暂时放在胆囊中。

胰腺

• 外分泌：胰液用做消化
• 内分泌：胰岛素、胰高血糖素

肾脏

• 每天150L原尿，其中99%被重吸收，返回血液
• 尿液成分
  • 尿素：蛋白质代谢的废物
  • 很多化妆品和面膜中含尿素，是因为尿素有一定的保湿作用，还能软化皮肤角质层，使陈旧的角质层更容易脱落。
• 肌酐：肌肉代谢的废物
• 尿酸：细胞代谢的废物
• 尿胆素：使尿液黄色的原因
• 氨：尿液味道的原因

膀胱

• 输尿管长度30cm左右，全部由平滑肌构成，平滑肌蠕动，使尿液进入膀胱。

脾脏

• 代谢衰老的红细胞
• 大量淋巴细胞，参与免疫反应

激素

• 垂体
• 甲状腺。促进生长发育，促进细胞代谢
• 肾上腺素。
  • 肾上腺皮质素：调节葡萄糖、电解质、水代谢
  • 肾上腺髓质素：使心肌收缩更加有力、提高血压和心率
• 心脏。心房利尿胎，促进肾脏排尿
• 胃。胃泌素，促进胃酸分泌
• 肾脏。促红细胞生成素
• 十二指肠。促胰素。